在售 阿美樂 55mg*20片

修改日期

2025年04月30日

藥品名稱

通用名稱：甲磺酸阿美替尼片 商品名稱：阿美樂
英文名稱：AumolertinibMesylateTablets
漢語拼音：JiahuangsuanAmeitiniPian

成份

本品活性成份為甲磺酸阿美替尼。 化學(xué)名稱：N-(5-((4-(1-環(huán)丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺甲磺酸鹽

性狀

本品為淡黃色薄膜衣片，除去包衣后顯類白色至淡黃色。

適應(yīng)癥

本品適用于： 用于II-IIIB期具有表皮生長因子受體（EGFR）外顯子19缺失或外顯子21（L858R）置換突變的成人非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的治療，患者須既往接受過手術(shù)切除治療，并由醫(yī)生決定接受或不接受輔助化療。 接受含鉑放化療期間或之后未出現(xiàn)疾病進展，及具有EGFR外顯子19缺失或外顯子21（L858R）置換突變的局部晚期、不可切除（III期）NSCLC成人患者的治療。 具有EGFR外顯子19缺失或外顯子21（L858R）置換突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者的一線治療。 既往經(jīng)EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療時或治療后出現(xiàn)疾病進展，并且經(jīng)檢測確認(rèn)存在EGFRT790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者的治療。

規(guī)格

55mg（按C30H35N7O2計）。

用法用量

本品應(yīng)在具有豐富經(jīng)驗的腫瘤專科醫(yī)生指導(dǎo)下使用。 在使用本品治療前，首先需要明確EGFR突變狀態(tài)。應(yīng)采用經(jīng)批準(zhǔn)的檢測方法確定存在EGFR突變（詳見注意事項）。 劑量及給藥方法 本品推薦劑量為110mg，每天一次口服使用。 肺癌術(shù)后患者應(yīng)持續(xù)接受治療，直至疾病復(fù)發(fā)或出現(xiàn)不能耐受的毒性或治療達(dá)3年。 局部晚期或轉(zhuǎn)移性肺癌患者應(yīng)持續(xù)接受治療，直至出現(xiàn)疾病進展或不可耐受的毒性。 本品空腹或餐后服用均可。建議每天大致同一時間服用，整片吞服，并用一整杯水送服，不要咀嚼或壓碎。如果漏服本品1次，若距離下次服藥時間大于12小時，則應(yīng)補服本品。 如果患者無法整片吞咽藥物，可將藥片直接溶于50mL不含碳酸鹽的飲用水中，攪拌至完全分散后服用。隨后加入半杯飲用水，保證杯內(nèi)無殘留，隨即迅速飲用。 需要經(jīng)鼻胃管喂飼時，應(yīng)首先用15mL不含碳酸鹽的飲用水將藥物溶解分散，再用15mL飲用水沖洗殘余物。匯集這30mL液體，按照鼻胃管生產(chǎn)商說明書進行喂飼，再用適量的飲用水沖洗鼻胃管。整個喂飼過程應(yīng)在藥物投入飲用水中30分鐘內(nèi)完成。 劑量調(diào)整 根據(jù)患者個體的安全性和耐受性，可暫停用藥或減量。如果需要減量，則劑量應(yīng)減至55mg，每天一次。 注：以上所述級別均指按照美國癌癥研究院-不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)5.0版（NCI-CTCAE5.0）進行的嚴(yán)重程度分級。*如果暫停本品超過3周，未達(dá)到恢復(fù)用藥標(biāo)準(zhǔn)，則永久停用。#肌肉癥狀（包括但不限于）：肌肉疼痛、肌肉壓痛、肌肉抽搐或肌肉無力。 特殊人群 無需因為患者的年齡、體重、性別和吸煙狀態(tài)對劑量進行調(diào)整。 肝功能損害 對伴輕中度肝功能損害患者無需進行劑量調(diào)整。伴重度肝功能損害的中國患者使用本品的安全性和有效性尚不明確。伴重度肝功能損害患者應(yīng)慎用本品（見臨床藥理項下的藥代動力學(xué)）。 腎功能損害 對伴輕中度腎功能損害患者無需進行劑量調(diào)整。伴重度腎功能損害的中國患者使用本品的安全性和有效性尚不明確?；加兄囟然蚪K末期腎功能損害的患者應(yīng)慎用本品（見臨床藥理項下的藥代動力學(xué)）。

不良反應(yīng)

本說明書描述了在臨床試驗中觀察到的判斷為可能由甲磺酸阿美替尼（以下簡稱“阿美替尼”）引起的不良反應(yīng)及其近似的發(fā)生率。由于臨床試驗是在各種不同條件下進行的，在一個臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與另一個臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率直接比較，也可能不能反映臨床實踐中的實際發(fā)生率。 ??來自阿美替尼臨床試驗匯總分析的數(shù)據(jù) 對來自阿美替尼的三項III期隨機對照多中心臨床試驗（HS-10296-03-01，一線治療；HS-10296-304，局部晚期維持治療；HS-10296-302，輔助治療）和一項I/II期聯(lián)合設(shè)計的國際多中心臨床試驗（HS-10296-12-01，二線治療）的數(shù)據(jù)進行匯總分析。四項試驗總計有778例NSCLC患者接受本品治療，其中有697例患者暴露于110mg（每天一次）劑量水平。 在110mg劑量水平，常見的（≥10％）不良反應(yīng)為皮膚及皮下組織類疾病（皮疹21.8％）、胃腸系統(tǒng)疾病（腹瀉10.8％和口腔炎10.6％）、血液及淋巴系統(tǒng)疾?。ㄘ氀?0.2％）和心臟器官疾?。ㄐ穆僧惓?1.5％）。4.6％的患者發(fā)生了嚴(yán)重不良反應(yīng)，沒有發(fā)生率≥1％的嚴(yán)重不良反應(yīng)。 常見的（≥10％）實驗室檢查異常包括血肌酸磷酸激酶升高（34.0％）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（20.4％）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（19.8％）、白細(xì)胞計數(shù)降低（16.5％）、血小板計數(shù)降低（12.1％）和中性粒細(xì)胞計數(shù)降低（10.3％）。 在697例患者中，不良反應(yīng)導(dǎo)致11.6％的患者暫停治療，導(dǎo)致暫停治療的不良反應(yīng)（≥1％）為血肌酸磷酸激酶升高（4.7％）和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（1.4％）；4.3％的患者因不良反應(yīng)而減量，導(dǎo)致減量的不良反應(yīng)（≥1％）為血肌酸磷酸激酶升高（2.4％）；2.3％的患者因不良反應(yīng)而永久停藥。 臨床試驗中接受阿美替尼110mg劑量治療發(fā)生的常見（≥10％）不良反應(yīng)詳見表2。 注：阿美替尼臨床研究匯總的不良反應(yīng)包括與研究藥物肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)及無法判斷的不良事件，除外研究者判斷可能無關(guān)及肯定無關(guān)的不良事件。 ??來自阿美替尼輔助治療III期隨機對照臨床試驗的數(shù)據(jù) 阿美替尼HS-10296-302研究是一項隨機、對照、雙盲、多中心的III期臨床試驗，在接受腫瘤完全切除術(shù)伴或不伴化療后的EGFR敏感突變陽性的II-IIIB期NSCLC患者中，評價甲磺酸阿美替尼對比安慰劑的有效性和安全性。該試驗共有106例患者接受阿美替尼（110mg，每天一次）治療，共有107例患者接受安慰劑（110mg，每天一次）治療；阿美替尼組的中位累計暴露時間為27.3月，安慰劑組的中位累計暴露時間為22.2個月。 阿美替尼組常見的（≥10％）不良反應(yīng)為皮膚及皮下組織類疾病（皮疹26.4％和瘙癢17.9％）和胃腸系統(tǒng)疾?。谇谎?4.2％和腹瀉11.3％）。0.9％的患者發(fā)生了嚴(yán)重不良反應(yīng)。 常見的（≥10％）實驗室檢查異常包括血肌酸磷酸激酶升高（60.4％）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（27.4％）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（26.4％）、白細(xì)胞計數(shù)降低（15.1％）、血肌酐升高（14.2％）、中性粒細(xì)胞計數(shù)降低（13.2％）、心電圖QT間期延長（12.3％）和血小板計數(shù)降低（12.3％）。 在106例接受阿美替尼治療的患者中，不良反應(yīng)導(dǎo)致7.5％的患者暫停治療，導(dǎo)致暫停治療的不良反應(yīng)（≥1％）為血肌酸磷酸激酶升高（3.8％）和心電圖QT間期延長（1.9％）；9.4％的患者因不良反應(yīng)而減量，導(dǎo)致減量的不良反應(yīng)（≥1％）為血肌酸磷酸激酶升高（2.8％）、皮疹a（1.9％）和口腔炎b（1.9％）；0.9％的患者因不良反應(yīng)而永久停藥。 HS-10296-302研究中接受阿美替尼治療發(fā)生的常見（≥10％）不良反應(yīng)詳見表3。 來自阿美替尼局部晚期治療III期隨機對照臨床試驗的數(shù)據(jù) 阿美替尼HS-10296-304研究是一項隨機、對照、雙盲、多中心的III期臨床試驗，在含鉑根治性放化療后未出現(xiàn)進展的不可切除的局部晚期EGFR敏感突變陽性的NSCLC患者中，評價阿美替尼（110mg，每天一次）對比安慰劑的有效性和安全性。該研究共入組147例患者，其中阿美替尼組94例，安慰劑組53例。阿美替尼組的中位累計暴露時間為338天，安慰劑組的中位累計暴露時間為116天。 阿美替尼組常見的（≥10％）不良反應(yīng)為皮膚及皮下組織類疾?。ㄆふ?4.9％）。6.4％的患者發(fā)生了嚴(yán)重不良反應(yīng)，≥1％的嚴(yán)重不良反應(yīng)為放射性肺炎（5.3％）、下呼吸道感染（1.1％）、肝損傷指標(biāo)異常（1.1％）、深靜脈血栓形成（1.1％）。 常見的（≥10％）實驗室檢查異常包括血肌酸磷酸激酶升高（45.7％）、白細(xì)胞計數(shù)降低（24.5％）、肝損傷指標(biāo)異常（23.4％）、血小板計數(shù)降低（14.9％）和中性粒細(xì)胞計數(shù)降低（13.8％）。 在94例接受阿美替尼治療的患者中，不良反應(yīng)導(dǎo)致13.8％的患者暫停治療，導(dǎo)致暫停治療的不良反應(yīng)（≥1％）為放射性肺炎（6.4％）、血肌酸磷酸激酶升高（3.2％）、白細(xì)胞計數(shù)降低（1.1％）、肝損傷指標(biāo)異常（1.1％）、血小板計數(shù)降低（1.1％）、中性粒細(xì)胞計數(shù)降低（1.1％）、肺栓塞（1.1％）和深靜脈血栓形成（1.1％）；4.3％的患者因不良反應(yīng)而減量，導(dǎo)致減量的不良反應(yīng)（≥1％）為血肌酸磷酸激酶升高（4.3％）；2.1％的患者因不良反應(yīng)而永久停藥，導(dǎo)致永久停藥的不良反應(yīng)（≥1％）為放射性肺炎（1.1％）、血肌酸磷酸激酶升高（1.1％）、下呼吸道感染（1.1％）。 HS-10296-304研究中接受阿美替尼治療發(fā)生的常見（≥10％）不良反應(yīng)詳見表4。 來自阿美替尼一線治療III期隨機對照臨床試驗的數(shù)據(jù) 阿美替尼HS-10296-03-01研究是一項隨機、對照、雙盲、多中心的III期臨床試驗，在既往未接受過系統(tǒng)治療的EGFR敏感突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中，評價阿美替尼（110mg，每天一次）對比吉非替尼（250mg，每天一次）的有效性和安全性。該試驗共入組429例患者，其中阿美替尼組214例，吉非替尼組215例；阿美替尼組的中位累計暴露時間為15.0個月，吉非替尼組的中位累計暴露時間為8.3個月。 阿美替尼組常見的（≥10％）不良反應(yīng)為皮膚及皮下組織類疾病（皮疹26.6％）、胃腸系統(tǒng)疾?。ǜ篂a15.4％和口腔炎12.6％）、感染及侵染類疾?。蚵犯腥?7.8％和上呼吸道感染11.2％）、心律異常（19.2％）、貧血（19.2％）和肌肉骨骼及關(guān)節(jié)疼痛（15.4％）。在41例（19.2％）的心律異?；颊咧校?例為5級，4例為2級，其余均為1級。14.0％的患者發(fā)生了嚴(yán)重不良反應(yīng)，≥1％的嚴(yán)重不良反應(yīng)為肺栓塞（1.4％）、感染性肺炎（1.4％）和四肢靜脈血栓形成（1.4％）。在214例接受阿美替尼治療的患者中，不良反應(yīng)導(dǎo)致15.9％的患者暫停治療，導(dǎo)致暫停治療的不良反應(yīng)（≥1％）為血肌酸磷酸激酶升高（5.1％）、肝損傷指標(biāo)異常（2.8％）和肝功能異常f（1.4％）；4.2％的患者因不良反應(yīng)而減量，導(dǎo)致減量的不良反應(yīng)（≥1％）為血肌酸磷酸激酶升高（2.8％）；3.3％的患者因不良反應(yīng)而永久停藥。 常見的（≥10％）實驗室檢查異常包括肝損傷指標(biāo)異常（43.0％）、血肌酸磷酸激酶升高（35.5％）、白細(xì)胞計數(shù)降低（22.9％）、血小板計數(shù)降低（21.0％）、中性粒細(xì)胞計數(shù)降低（12.6％）、血乳酸脫氫酶升高（11.7％）和心電圖QT間期延長（10.7％）。 HS-10296-03-01研究中接受阿美替尼治療發(fā)生的常見（≥10％）不良反應(yīng)詳見表5。 來自阿美替尼二線治療I/II期聯(lián)合設(shè)計的單臂臨床試驗的數(shù)據(jù) 阿美替尼HS-10296-12-01研究是一項開放、單臂、國際多中心的I/II期聯(lián)合設(shè)計的臨床試驗，在既往經(jīng)EGFRTKI治療進展的EGFRT790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中，評價阿美替尼的安全性、有效性和藥代動力學(xué)特征。該試驗中有364例晚期NSCLC患者接受本品治療，其中有283例患者暴露于110mg（每天一次）劑量水平。阿美替尼的中位累計暴露時間為13.8個月。 在110mg劑量水平，阿美替尼組常見的（≥10％）不良反應(yīng)為皮膚及皮下組織類疾病（皮疹21.6％和瘙癢13.1％）、胃腸系統(tǒng)疾?。谇谎?1.0％和腹瀉10.2％）、心律異常（12.7％）、肌肉骨骼及關(guān)節(jié)疼痛（11.7％）和貧血（11.3％）。在36例（12.7％）心律異常患者中，1例為3級，3例為2級，其余均為1級。12.0％的患者發(fā)生了嚴(yán)重不良反應(yīng)，≥1％的嚴(yán)重不良反應(yīng)為肺栓塞（2.1％）、感染性肺炎（1.1％）和死亡（1.1％；2例可能無關(guān)，1例無法判斷）。在283例患者中，不良反應(yīng)導(dǎo)致11.7％的患者暫停治療，導(dǎo)致暫停治療的不良反應(yīng)（≥1％）為血肌酸磷酸激酶升高（5.3％）和肝損傷指標(biāo)異常（1.1％）；2.5％的患者因不良反應(yīng)而減量，導(dǎo)致減量的不良反應(yīng)（≥1％）為血肌酸磷酸激酶升高（1.4％）；2.8％的患者因不良反應(yīng)而永久停藥。 常見的（≥10％）實驗室檢查異常包括血肌酸磷酸激酶升高（20.1％）、肝損傷指標(biāo)異常（19.4％）和白細(xì)胞計數(shù)降低（11.7％）。 HS-10296-12-01研究中接受110mg阿美替尼治療發(fā)生的常見（≥10％）不良反應(yīng)詳見表。 表6HS-10296-12-01研究中接受110mg阿美替尼治療發(fā)生的常見（≥10％）不良反應(yīng)注：HS-10296-12-01研究的不良反應(yīng)包括與研究藥物肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)及無法判斷的不良事件，僅除外研究者判斷肯定無關(guān)的不良事件（NCI-CTCAE4.03版）。 以下術(shù)語信息適用于表2、表3、表4、表5和表6。以下術(shù)語代表描述某種臨床病癥的一組相關(guān)事件，而不僅限于單一事件： a.皮疹：包括皮疹、痤瘡樣皮炎、藥疹、掌跖紅腫綜合征、皮炎、色素沉著障礙、斑丘疹、蕁麻疹、丘疹、紅斑、斑疹、脂溢性皮炎、瘙癢性皮疹、剝脫性皮疹、皮膚淀粉樣變性、皮膚毒性、皮膚潰瘍、皮膚疼痛、神經(jīng)性皮炎、皮膚變色、光敏性反應(yīng)、結(jié)節(jié)性紅斑、皮膚反應(yīng)和丘疹樣皮疹； b.口腔炎：包括口腔潰瘍、口腔黏膜炎、口干、阿弗他潰瘍、舌潰瘍、口腔疼痛、裂縫舌和舌痛； c.心律異常：包括竇性心動過緩、室上性期外收縮、室性期外收縮、心悸、心律不齊、一度房室傳導(dǎo)阻滯、房性心動過速、竇性心律不齊、竇性心動過速、房顫、左束支阻滯、房撲、心動過速、傳導(dǎo)障礙、起搏點游走、心動過緩、右束支阻滯、期外收縮、室上性心動過速、二度房室阻滯、室上性心律不齊、室性心律失常、心臟呼吸驟停和竇房阻滯； d.肌肉骨骼及關(guān)節(jié)疼痛：包括肢體疼痛、背痛、關(guān)節(jié)痛、骨骼肌肉疼痛、骨痛、肌痛、頸痛、胸部肌肉骨骼疼痛和腰肋疼痛； e.肝損傷指標(biāo)異常：包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、血膽紅素升高、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高、結(jié)合膽紅素升高、血非結(jié)合膽紅素升高、尿膽紅素升高、總膽汁酸增加、尿中尿膽原增加、甘膽酸升高、尿膽紅素存在、血膽紅素異常、轉(zhuǎn)氨酶升高和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶降低。 f.肝功能異常：包括肝功能異常、藥物誘導(dǎo)的肝損傷、高膽紅素血癥和肝損傷。 重要不良反應(yīng) 血肌酸磷酸激酶升高 接受本品110mg治療的697例患者中，有237例（34.0％）患者發(fā)生血肌酸磷酸激酶升高，其中1級有113例（16.2％），2級有79例（11.3％），3級有34例（4.9％），4級有11例（1.6％），沒有5級的報告。有33例（4.7％）患者暫停本品治療，有17例（2.4％）患者減量，有1例（0.1％）患者終止治療。有1例（0.1％）患者發(fā)生血肌酸磷酸激酶升高的嚴(yán)重不良反應(yīng)，未導(dǎo)致終止本品治療或退出試驗。 從開始服藥至首次發(fā)生血肌酸磷酸激酶升高的中位時間為64天，血肌酸磷酸激酶升高發(fā)生的中位持續(xù)時間為44天。發(fā)生血肌酸磷酸激酶升高的患者中，大多數(shù)患者的血肌酐、血尿素氮和血鉀正常或輕度升高（2例患者發(fā)生2級血肌酐升高，1例患者發(fā)生2級血尿素升高）。有21例（3.0％）患者既發(fā)生過血肌酸磷酸激酶升高（5例3級，7例2級，9例1級），也發(fā)生過肌肉骨骼或關(guān)節(jié)疼痛（5例2級，其余為1級）。14例（2.0％）血肌酸磷酸激酶升高至3級及以上的患者接受了對癥治療。QT間期延長 接受本品110mg治療的697例患者中，有54例（7.7％）患者發(fā)生心電圖QT間期延長，其中1級有36例（5.2％），2級有13例（1.9％），3級有5例（0.7％），沒有4級或5級的報告。有4例（0.6％）暫停本品治療，1例（0.1％）減量，沒有患者終止治療。從開始服藥至首次發(fā)生QT間期延長的中位時間為44.5天，QT間期延長發(fā)生的中位持續(xù)時間為38.5天。 心肌收縮力改變 接受本品110mg治療的697例患者中，有8例患者發(fā)生左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）絕對值相對基線下降＞10％且絕對值＜50％；有1例患者發(fā)生心力衰竭（4級），主要表現(xiàn)為心跳加快、呼吸急促、肢體末端腫脹和乏力等，在終止本品治療及對癥治療后恢復(fù)。 間質(zhì)性肺病/放射性肺炎接受本品110mg治療的697例患者中，有2例患者發(fā)生間質(zhì)性肺病，均為2級；主要表現(xiàn)為肺間質(zhì)性改變、呼吸困難、咳嗽或發(fā)燒等，在終止本品治療及對癥治療后恢復(fù)。 HS-10296-304研究中，既往接受過含鉑放化療的147例患者中，有7例（4.3％）發(fā)生放射性肺炎，均為1~2級，來自阿美替尼組。其中導(dǎo)致暫停用藥有6例（6.4％），導(dǎo)致永久停藥1例（1.1％），無患者發(fā)生劑量降低。 眼部疾病 接受本品110mg治療的697例患者中，有35例（5.0％）患者發(fā)生眼部疾病，表現(xiàn)為干眼、視力疲勞、眼睛不適和眼異物感等。其中1級有27例（3.9％），2級有8例（1.1％），沒有3級及以上報告，均未改變本品治療。從開始服藥至首次發(fā)生眼部疾病的中位時間為42天，眼部疾病發(fā)生的中位持續(xù)時間為93天。 血液學(xué)事件 接受本品110mg治療的697例患者中，報告了16.5％的白細(xì)胞計數(shù)降低、12.1％的血小板計數(shù)降低、10.3％的中性粒細(xì)胞計數(shù)降低和3.3％的淋巴細(xì)胞計數(shù)降低，其中大部分的嚴(yán)重程度為1~2級，3級及以上的比例均低于1％，暫停本品治療或減量或永久停藥的比例均低于1％。

禁忌

對本品活性成份或任何一種輔料過敏者，禁用本品。

注意事項

EGFR突變狀態(tài)的評價當(dāng)考慮使用本品治療時，首先需要明確EGFR基因突變陽性狀態(tài)。應(yīng)采用經(jīng)批準(zhǔn)的檢測方法，對采自腫瘤組織樣本的DNA或血漿中循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）進行檢測。 通過腫瘤組織或血漿ctDNA檢測后，如果EGFR突變狀態(tài)為外顯子19缺失、L858R突變陽性或T790M突變陽性，提示可使用本品治療。然而，如果使用的是血漿ctDNA檢測，且結(jié)果為陰性，由于血漿檢測結(jié)果可能會出現(xiàn)假陰性，建議在可能的情況下進行腫瘤組織檢測。 血肌酸磷酸激酶升高 對于血肌酸磷酸激酶升高＞5倍正常值上限（CTCAE≥3級）的患者，醫(yī)師應(yīng)建議患者立即報告是否存在不明原因的肌肉疼痛、肌肉壓痛、肌肉抽搐或肌肉無力等肌肉癥狀，根據(jù)患者的情況進行相應(yīng)的劑量調(diào)整（參見表1）。同時應(yīng)密切監(jiān)測患者的血肌酸磷酸激酶、肌紅蛋白、腎功能（如血肌酐、血尿素氮和尿蛋白）、體溫及血鉀，建議每周檢測一次。 阿美替尼與下列藥物合用有可能增加血肌酸磷酸激酶升高和/或肌肉癥狀的風(fēng)險，包括具有升高血肌酸磷酸激酶的藥物（如他汀類藥物）和CYP3A4酶強抑制劑類藥物（如環(huán)孢菌素、紅霉素、克拉霉素、依曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、煙酸、吉非貝齊、其他纖維酸衍生物或抗人類免疫缺陷病毒蛋白酶抑制劑）。QT間期延長 本品臨床研究中排除了心臟節(jié)律或傳導(dǎo)方面有臨床顯著異常的患者（如QTc間期>470ms）。患有先天性長QT間期綜合征的患者應(yīng)避免使用本品。伴有充血性心力衰竭、電解質(zhì)異?；蚴褂靡阎軌蜓娱LQT間期藥物的患者應(yīng)定期接受心電圖或電解質(zhì)的監(jiān)測。至少兩次獨立心電圖檢測提示QTc間期＞500ms或比基線延長＞60ms的患者應(yīng)進行劑量調(diào)整（參見表1）。QT間期延長合并下列任何一種情況的患者需永久停用本品：尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速、多形性室性心動過速或嚴(yán)重心律失常的癥狀或體征。 心肌收縮力改變 對于有已知心血管風(fēng)險及存在可能影響LVEF情況的患者，需要考慮監(jiān)測心臟功能，包括在服藥前和服藥期間測定LVEF。對于本品治療期間出現(xiàn)心臟事件相關(guān)癥狀和體征的患者，需要考慮心臟監(jiān)測包括LVEF測定。 間質(zhì)性肺病/放射性肺炎 本品臨床研究中，排除了既往存在間質(zhì)性肺病病史、藥物誘導(dǎo)性間質(zhì)性肺病、需要類固醇激素治療的放射性肺炎及臨床存在活動性間質(zhì)性肺病證據(jù)的患者，無此類患者使用本品的數(shù)據(jù)。本品在110mg劑量水平出現(xiàn)2例2級間質(zhì)性肺病，在終止本品治療及對癥治療后恢復(fù)。對于用藥過程中出現(xiàn)肺部癥狀（呼吸困難、咳嗽或發(fā)熱等）急性發(fā)作和/或不明原因加重的患者，應(yīng)排除間質(zhì)性肺病。既往未接受過含鉑放化療的患者，在查找病因期間，應(yīng)暫停使用本品。如果確診為間質(zhì)性肺病，則應(yīng)永久停用本品，并采取必要的治療措施。 對于既往接受過含鉑放化療的患者，發(fā)生2級間質(zhì)性肺病或非感染性肺炎或放射性肺炎，應(yīng)暫停研究藥物直至癥狀緩解；發(fā)生3級及以上間質(zhì)性肺病或非感染性肺炎或放射性肺炎，應(yīng)久停用研究藥物。HS-10296-304研究中，阿美替尼組和安慰劑組中分別發(fā)生25例（26.6％）和7例（13.2％）導(dǎo)致暫停用藥的放射性肺炎，其中阿美替尼組中有19例與研究藥物無關(guān)；阿美替尼組發(fā)生1例（1.1％）導(dǎo)致永久停藥的放射性肺炎，判定與研究藥物有關(guān)。 對駕駛和操作機器能力的影響 阿美替尼對駕駛和操作機器能力影響的研究尚未開展。由于可能出現(xiàn)乏力和頭暈等不良反應(yīng)，建議患者在服用本品期間駕駛或操作機器應(yīng)謹(jǐn)慎。

孕婦及哺乳期婦女用藥

避孕 育齡期男/女性服用本品期間應(yīng)避免生育，在完成本品治療后3個月內(nèi)仍應(yīng)使用有效的避孕措施。合并服用本品后，不能排除激素類避孕藥暴露量下降的風(fēng)險。 妊娠 目前尚無妊娠女性使用本品的數(shù)據(jù)，對胎兒可能的安全性風(fēng)險不詳。根據(jù)作用機制，妊娠女性使用本品時可能對胎兒造成危害。 哺乳 目前尚不明確本品或其代謝產(chǎn)物是否會通過人的乳汁排泄。建議本品治療期間及末次給藥后至少3個月內(nèi)停止哺乳。

兒童用藥

小于18周歲的兒童或青少年使用本品的有效性和安全性尚不明確。

老年用藥

本品臨床研究中，110mg劑量水平的697例患者中，有232例（33.3％）患者的年齡≥65歲。在此類患者中不良反應(yīng)的發(fā)生率為81.9％，其中3級及以上不良反應(yīng)的發(fā)生率為18.1％。目前的臨床研究數(shù)據(jù)表明，老年患者的安全性特征與總體人群無明顯差異，在醫(yī)生指導(dǎo)下使用時無需進行劑量調(diào)整。

藥物相互作用

CYP3A4強抑制劑 本品主要由CYP3A4酶代謝，臨床研究顯示本品與CYP3A4強抑制劑聯(lián)用會導(dǎo)致暴露量顯著增加（AUC增加3.1~4.0倍），治療期間應(yīng)慎用對CYP3A4酶有強抑制作用的藥物（如克拉霉素等大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物、伊曲康唑等三唑類抗真菌藥物和洛匹那韋等抗人類免疫缺陷病毒的蛋白酶抑制劑）。 CYP3A4強誘導(dǎo)劑 臨床研究顯示本品與CYP3A4強誘導(dǎo)劑聯(lián)用會導(dǎo)致暴露量顯著降低（AUC降低約90％），治療期間應(yīng)慎用對CYP3A4酶有強誘導(dǎo)作用的藥物（如利福平、卡馬西平、苯妥英鈉和圣約翰草等）。 P-gp底物 臨床研究顯示本品與P-gp底物非索非那定聯(lián)用會導(dǎo)致非索非那定暴露升高（Cmax升高約86％，AUC升高約67％），治療期間應(yīng)慎用為P-gp敏感底物且窄治療窗的藥物（如地高辛、達(dá)比加群、秋水仙堿等），如需合并使用，應(yīng)密切加強安全監(jiān)測，如有必要可根據(jù)藥品說明書下調(diào)劑量。 其他 臨床前研究顯示本品為乳腺癌耐藥蛋白多藥轉(zhuǎn)運通道（BCRP）和P-糖蛋白（P-gp）底物的可能性小或非底物，臨床上本品與BCRP和P-gp的強誘導(dǎo)劑或強抑制劑聯(lián)合使用時，發(fā)生藥物相互作用的風(fēng)險較小。臨床前研究中，本品對BCRP有一定抑制作用，臨床上本品與BCRP的底物藥物聯(lián)合使用可能存在一定影響。本品治療期間應(yīng)慎用為BCRP敏感底物且窄治療窗的藥物。如果患者合并服用了這類藥物，應(yīng)對其安全性進行密切觀察。

藥物過量

在I期臨床研究期間，有部分患者每日服用阿美替尼的劑量達(dá)到220mg（39例）和260mg（6例）。260mg組曾出現(xiàn)1例間質(zhì)性肺病，在終止用藥并經(jīng)積極治療后恢復(fù)正常。臨床研究中，接受每日220mg本品的患者發(fā)生血肌酸磷酸激酶升高的頻率和嚴(yán)重程度較110mg劑量出現(xiàn)了增加。在上市后經(jīng)驗中，人體意外過量服藥方面的經(jīng)驗還較為有限，其中的所有病例均為孤立的偶發(fā)事件，未發(fā)生嚴(yán)重的臨床后果。若發(fā)生藥物過量時，對患者進行密切監(jiān)測，并根據(jù)臨床需要給予合理治療。

臨床藥理

作用機制 參見藥理毒理相關(guān)內(nèi)容。 藥代動力學(xué) 吸收 晚期NSCLC患者單次口服110mg的阿美替尼后，血漿中原型藥物的達(dá)峰時間（tmax）中位數(shù)為4.00h，峰濃度（Cmax）平均值為318.50ng/mL，體內(nèi)暴露量（AUC0-∞）平均值為13210.71ng/mL?h。N-去甲基代謝產(chǎn)物HAS-719的達(dá)峰時間比原型藥物有所延遲，tmax中位數(shù)為17.55h，Cmax平均值為36.52ng/mL，體內(nèi)暴露量（AUC0-∞）平均值為3756.53ng/mL?h。 110mg每天一次連續(xù)給藥后，阿美替尼原型藥物在體內(nèi)蓄積比（Rac(AUC)）平均值為1.39，活性代謝產(chǎn)物（HAS-719）在體內(nèi)蓄積比平均值為4.07。提示連續(xù)給藥后，阿美替尼原型藥物在體內(nèi)存在輕微的蓄積，HAS-719在體內(nèi)也有一定程度的蓄積。在進食高脂肪餐后單次口服阿美替尼110mg時，結(jié)果顯示食物對阿美替尼和HAS-719的藥代動力學(xué)參數(shù)無明顯影響。 群體藥動學(xué)分析結(jié)果顯示，阿美替尼及其代謝產(chǎn)物HAS-719在局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者和用于NSCLC輔助治療患者體內(nèi)的PK暴露量基本相當(dāng)。 分布 體外試驗結(jié)果顯示阿美替尼和HAS-719體外與人的血漿蛋白結(jié)合率均≥99.5％，體內(nèi)分布較廣。晚期NSCLC患者口服110mg阿美替尼后，其表觀分布容積（Vd/F）為554.20L。 代謝 阿美替尼主要經(jīng)CYP3A4代謝，少部分經(jīng)CYP3A5、CYP1A2和CYP2A6代謝，主要活性代謝產(chǎn)物為N-去甲基化代謝物HAS-719。 排泄 阿美替尼110mg單次口服給藥后，主要以原型和代謝物的形式從糞便中排泄，約占劑量的84.75％，從尿液中收集的暴露約占劑量的5.44％。原藥HS-10296和代謝物HAS-719的平均末端半衰期分別為30.62h和55.36h。 肝功能損害 一項阿美替尼在輕中度肝功能損傷患者中的藥代動力學(xué)（HS-10296-106）研究結(jié)果顯示，輕度肝損傷對HS-10296及其代謝物HAS-719的體內(nèi)暴露量無顯著影響，而中度肝損傷則會使HS-10296及其代謝物HAS-719的暴露量發(fā)生一定程度的降低。群體藥代動力學(xué)分析結(jié)果顯示，輕度肝功能異常對阿美替尼及其活性代謝產(chǎn)物HAS-719的暴露量和藥代動力學(xué)參數(shù)影響較小（<10％）。尚無重度肝功能損害在中國患者服用本品的臨床試驗數(shù)據(jù)。 腎功能損害 尚未對腎功能損害患者進行過獨立的藥代動力學(xué)研究。群體藥代動力學(xué)分析結(jié)果顯示，與腎功能正常（肌酐清除率CLcr≥90mL/min）患者相比，在輕度（60≤CLcr＜90mL/min）和中度（30≤CLcr＜60mL/min）腎功能異?；颊咧?，阿美替尼及其活性代謝產(chǎn)物（HAS-719）清除率接近，暴露水平改變較?。?10％）。在已開展臨床研究中，排除了血肌酐＞1.5×ULN且經(jīng)Cockcroft-Gault公式計算CLcr＜50mL/min的患者，尚無重度腎功能損害患者服用本品的臨床試驗數(shù)據(jù)。 遺傳藥理學(xué) 目前尚無針對阿美替尼影響療效或代謝的遺傳變異研究。

臨床試驗

??接受腫瘤完全切除術(shù)伴或不伴化療后的EGFR敏感突變陽性的II-IIIB期NSCLC-III期隨機對照試驗（HS-10296-302） HS-10296-302研究是一項隨機、對照、雙盲、多中心的III期臨床試驗，在接受腫瘤完全切除術(shù)伴或不伴化療后的EGFR敏感突變陽性的II-IIIB期（AJCC第8版腫瘤分期）NSCLC患者中，評價甲磺酸阿美替尼（110mg，每日一次）對比安慰劑（110mg，每日一次）的有效性和安全性。以基線EGFR突變類型（外顯子19缺失或L858R突變）和術(shù)后病理分期（II期、IIIA期N2?和IIIA/B期N2+）進行分層。該研究的主要療效終點為基于獨立評審委員會（IRC）評估的無病生存期（DFS）。次要療效終點包括基于研究者評估的DFS，IRC評估的2年DFS率、3年DFS率、5年DFS率，總生存期（OS）和5年OS率。共214例患者從腫瘤完全切除術(shù)（伴或不伴化療）中恢復(fù)后，按照1：1比例隨機分配至阿美替尼組（107例）或安慰劑組（107例）。阿美替尼組和安慰劑組的中位隨訪時間均為27.6個月。 阿美替尼組患者的基線特征為：平均年齡59.2歲（范圍30~75歲）；平均體質(zhì)指數(shù)24.05kg/m2（范圍15.8~37.3kg/m2）；男性44.9％，女性55.1％；漢族97.2％；從不吸煙72.0％，既往或正在吸煙28.0％；腺癌100.0％；IB期0.9％，II期44.9％，IIIA期49.5％，IIIB期4.7％；外顯子19缺失47.7％，L858R突變52.3％；1例患者合并原發(fā)T790M突變，1例患者合并原發(fā)EGFR外顯子20插入突變；東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體力狀態(tài)（PS）評分為1分63.6％，0分36.4％；94.4％接受過輔助化療（6.9％IB-IIA期，93.1％IIB-IIIB期）。 在接受腫瘤完全切除術(shù)伴或不伴化療后的EGFR敏感突變陽性的II-IIIB期NSCLC患者（阿美替尼組和安慰劑組各有106例和104例）中，與安慰劑組相比，阿美替尼組患者的疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低了83％（阿美替尼組的mDFS未達(dá)到，安慰劑組的mDFS為19.4個月，HR0.166，95％CI：0.094,0.294；p＜0.0001）。IRC評估的有效性結(jié)果詳見表7，DFS的Kaplan-Meier曲線圖見圖。OS數(shù)據(jù)尚未成熟。 與安慰劑組相比，阿美替尼在所有預(yù)先設(shè)定的亞組人群中均顯示出一致的DFS獲益，包括性別、年齡、吸煙史、EGFR突變類型、術(shù)后病理分期和ECOGPS評分亞組。 探索性分析結(jié)果顯示，阿美替尼組和安慰劑組中疾病復(fù)發(fā)時存在CNS復(fù)發(fā)的患者分別為6例患者（5.7％）和17例患者（16.3％）。 表7阿美替尼III期隨機對照試驗（HS-10296-302）IRC評估的無病生存期結(jié)果 含鉑根治性放化療后未出現(xiàn)進展的不可切除的局部晚期EGFR敏感突變陽性的NSCLC-III期隨機對照試驗（HS-10296-304） HS-10296-304研究是一項隨機、對照、雙盲、多中心的III期臨床試驗，在含鉑根治性放化療后未出現(xiàn)進展的不可切除的局部晚期EGFR敏感突變陽性的NSCLC患者中，評價阿美替尼（110mg，每天一次）對比安慰劑的有效性和安全性。該試驗按2：1的比例隨機入組，以基線EGFR突變類型（外顯子19缺失VS.L858R突變）、放化療前的腫瘤分期（IIIA期VS.IIIB期和IIIC期）和放化療類型（同步放化療VS.序貫放化療）進行分層。該研究的主要療效終點為根據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1版（RECISTv1.1）由盲態(tài)獨立評估委員會（BIRC）評估的無進展生存期（PFS）。次要療效終點包括總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時間（DoR）、疾病控制率（DCR）、至中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）進展時間和至發(fā)生死亡或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時間（TTDM）。該研究截至期中分析日的修訂后意向性分析集共入組142例患者，其中阿美替尼組92例，安慰劑組50例。阿美替尼組的PFS中位隨訪時間為16.4個月，安慰劑組的PFS中位隨訪時間為13.9個月。 阿美替尼組患者的基線特征為：平均年齡59.8歲（范圍39~76歲）；平均體質(zhì)指數(shù)24.16kg/m2（范圍19.1~33.0kg/m2）；男性45.7％，女性54.3％；漢族97.8％；從不吸煙69.6％，既往或正在吸煙30.4％；腺癌90.2％；IIIA期23.9％，IIIB/IIIC期76.1％；外顯子19缺失41.3％，L858R突變58.7％；同步放化療75.0％，序貫放化療25.0％；東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體力狀態(tài)（PS）評分為1分81.5％，0分18.5％。 與安慰劑組相比，本品顯示出具有統(tǒng)計學(xué)和臨床意義的PFS獲益（HR=0.200；95％CI：0.114，0.352；P＜0.0001），阿美替尼組和安慰劑組的中位PFS（mPFS）分別為30.4個月和3.8個月。BIRC評估的本品的有效性結(jié)果詳見表8，PFS的Kaplan-Meier曲線見圖2。在進行OS分析時，中位OS（mOS）數(shù)據(jù)成熟度較低（成熟度12.7％），其中阿美替尼事件發(fā)生比例為12.0％，安慰劑組事件發(fā)生比例為14.0％。阿美替尼組mOS數(shù)據(jù)尚未達(dá)到，安慰劑組mOS為36.99個月（HR=0.797；95％CI：0.306，2.074）。 與安慰劑組相比，本品的PFS在所有預(yù)先設(shè)定的亞組人群中均具有獲益的趨勢，包括放化療前的腫瘤TNM分期（IIIA期；IIIB期和IIIC期），放化療類型（序貫放化療；同步放化療），最佳的放化療反應(yīng)（完全緩解；部分緩解；疾病穩(wěn)定），EGFR突變類型（Ex19del；L858R），性別（男；女），年齡（<65；≥65），ECOGPS評分（0分；1分），吸煙史（有；無）。 既往未接受過治療的EGFR敏感突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC-III期隨機對照試驗（HS-10296-03-01） HS-10296-03-01研究是一項隨機、對照、雙盲、多中心的III期臨床試驗，在既往未接受過系統(tǒng)治療的EGFR敏感突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中，評價阿美替尼（110mg，每天一次）對比吉非替尼（250mg，每天一次）的有效性和安全性。該試驗按1：1的比例隨機入組，以基線EGFR突變類型（外顯子19缺失或L858R突變）和基線腦轉(zhuǎn)移狀態(tài)（有腦轉(zhuǎn)移或無腦轉(zhuǎn)移）進行分層。該研究的主要療效終點為根據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1版（RECISTv1.1）由研究者評估的無進展生存期（PFS）。次要療效終點包括總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時間（DoR）、疾病控制率（DCR）和腫瘤緩解深度（DepOR）。該研究共入組429例患者，其中阿美替尼組214例，吉非替尼組215例。阿美替尼組的中位隨訪時間為20.5個月，吉非替尼組的中位隨訪時間為20.7個月。 阿美替尼組患者的基線特征為：平均年齡58.1歲（范圍32~78歲）；平均體質(zhì)指數(shù)23.13kg/m2（范圍16.0~37.0kg/m2）；男性37.4％，女性62.6％；漢族96.7％；從不吸煙72.9％，既往或正在吸煙27.1％；腺癌98.1％；IV期94.4％，IIIB期5.6％；外顯子19缺失65.4％，L858R突變34.6％；東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體力狀態(tài)（PS）評分為1分74.8％，0分23.8％；伴有腦轉(zhuǎn)移26.2％。 與吉非替尼組相比，本品顯示出具有統(tǒng)計學(xué)和臨床意義的PFS獲益，阿美替尼組和吉非替尼組的中位PFS（mPFS）分別為19.3個月和9.9個月（HR=0.463；95％CI：0.359，0.596；P＜0.0001）。研究者評估的本品的有效性結(jié)果詳見表，PFS的Kaplan-Meier曲線見圖。在進行OS分析時，中位OS（mOS）數(shù)據(jù)尚未達(dá)到，阿美替尼組24個月的總生存率高于吉非替尼組（70.4％vs.58.8％）。 與吉非替尼組相比，本品的PFS獲益在所有預(yù)先設(shè)定的亞組人群中均具有優(yōu)效性，包括EGFR基因突變類型（外顯子19缺失；L858R突變）、基線腦轉(zhuǎn)移狀態(tài)（有；無）、性別（男；女）、年齡（＜65歲；≥65歲）、吸煙史（有；無）和ECOGPS評分（0分；1分）。其中對于EGFR突變類型和基線腦轉(zhuǎn)移狀態(tài)的亞組分析結(jié)果顯示，在外顯子19缺失患者中，兩組mPFS分別為20.8個月和12.3個月（HR=0.389，p＜0.0001）；在L858R突變患者中，兩組mPFS分別為13.4個月和8.3個月（HR=0.599，p=0.0102）；在有腦轉(zhuǎn)移的患者中，兩組mPFS分別為15.3個月和8.2個月（HR=0.376，p＜0.0001）；在無腦轉(zhuǎn)移的患者中，兩組mPFS分別為19.3個月和12.6個月（HR=0.507，p＜0.0001）。 既往經(jīng)EGFRTKI治療進展的EGFRT790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC-II期劑量延伸期試驗（HS-10296-12-01） 在HS-10296-12-01臨床試驗中，包含了一項單臂、開放的II期臨床研究。該研究共入組244例既往經(jīng)第一/二代EGFRTKI治療進展的EGFRT790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。這些患者服用的劑量為每日110mg。該研究的主要療效終點為根據(jù)RECISTv1.1由IRC評估的ORR。次要療效終點包括DCR、PFS、DoR、DepOR和OS。該研究的中位隨訪時間為11.8個月。 244例患者的基線特征為：平均年齡60.8歲（范圍27~87歲）；平均體質(zhì)指數(shù)23.1kg/m2（范圍15.23~33.66kg/m2）；其中男性41.8％，女性58.2％；均為亞裔人種；73.0％的患者從不吸煙，1.6％正在吸煙，25.4％已戒煙；99.2％的患者為腺癌，0.8％為鱗癌；均為T790M突變陽性，其中63.5％的患者伴19外顯子缺失，34.8％伴L858R突變，1.6％伴其他突變；34.8％的患者ECOGPS評分為0分，65.2％為1分；37.3％的患者伴有腦轉(zhuǎn)移。 阿美替尼II期研究中由IRC評估的整體有效性數(shù)據(jù)詳見表，包括ORR、DCR、mPFS和mDoR，mOS數(shù)據(jù)尚未成熟。 肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的療效數(shù)據(jù) 在研究治療開始前至少4周內(nèi)，無需類固醇藥物治療、具有無癥狀性、疾病穩(wěn)定的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移患者可入組研究。II期劑量延伸期研究入組了91例研究者判斷基線有腦轉(zhuǎn)移的患者，其中有23（9.4％）例患者經(jīng)IRC評估有顱內(nèi)靶病灶。由IRC根據(jù)RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)評估的腦轉(zhuǎn)移療效總結(jié)如下：CNSORR為60.9％(95％CI：38.5％，80.3％)，其中一例（4.3％）患者為完全緩解（CR）；CNSDCR為91.3％(95％CI：72.0％，98.9％)；CNSmPFS為10.8月（數(shù)據(jù)成熟度為47.8％）；CNSmDoR為11.3月。

藥理毒理

藥理作用 阿美替尼是EGFR激酶抑制劑，對EGFR耐藥或激活突變（T790M、L858R和外顯子19缺失）產(chǎn)生不可逆抑制的半數(shù)抑制濃度（IC50）較野生型低約10倍。在體外細(xì)胞增殖和體內(nèi)動物腫瘤移植瘤模型中，阿美替尼對攜帶EGFR突變（T790M合并L858R突變；外顯子19缺失）的NSCLC細(xì)胞株具有抗腫瘤作用，對野生型EGFR抑制作用較弱。 毒理研究 一般毒性：大鼠經(jīng)口給藥13周和26周，主要毒性反應(yīng)為肝臟損傷、肺部炎癥、皮膚反應(yīng)、胃腸道毒性和眼部檢查異常等，最大耐受劑量分別為60mg/kg和30mg/kg（血漿暴露量為人推薦劑量110mg時的0.4~1.9倍）；犬經(jīng)口給藥13周和39周，最高非嚴(yán)重毒性反應(yīng)劑量為10mg/kg（血漿暴露量約為人推薦劑量110mg時的4.5倍），主要毒性反應(yīng)為皮膚反應(yīng)、口腔粘膜炎癥、黏膜增生和眼部檢查異常。 遺傳毒性：阿美替尼Ames試驗、中國倉鼠肺成纖維細(xì)胞染色體畸變試驗和小鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。 生殖毒性：阿美替尼給藥劑量達(dá)100mg/kg，對雄性大鼠生育力未見明顯不良影響；可影響雌性大鼠早期胚胎發(fā)育，引起妊娠黃體數(shù)、著床數(shù)和活胎數(shù)降低，以及著床后丟失率和吸收胎率升高，未見毒性反應(yīng)劑量為30mg/kg（以mg/m2計，約為人推薦劑量110mg的2倍）。 妊娠大鼠于胚胎著床前至硬腭閉合（妊娠期第6~16天）經(jīng)口給予阿美替尼最高劑量達(dá)100mg/kg（血漿暴露量為人推薦劑量110mg時的3倍）時，未觀察到大鼠胚胎-胎仔發(fā)育異常。新西蘭兔生殖毒性試驗中，雌性新西蘭妊娠兔（妊娠期第6~19天）經(jīng)口給予阿美替尼最高劑量達(dá)30mg/kg，在≥15mg/kg（血漿暴露量約為人推薦劑量110mg時的0.1倍）時可引起流產(chǎn)、早產(chǎn)和因母體毒性而導(dǎo)致的胎仔發(fā)育遲緩，未見致畸作用。 大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗中，大鼠于妊娠第6天至哺乳期第21天灌胃給予阿美替尼10、30、100mg/kg（血漿暴露量約為人推薦劑量110mg時的0.3、0.8、2.3倍），100mg/kg組母體動物（F0代）可見弓背或肛周污穢、軟便和被毛蓬松，體重和體重增長降低，攝食量減少，子代動物（F1代）可見出生存活率、出生成活率、體重和攝食量降低，身體發(fā)育指標(biāo)（耳廓分離、出毛、睪丸下降、包皮分離）和反射發(fā)育指標(biāo)（觸須定位、平面翻正、向前爬行）的達(dá)標(biāo)日齡延長。本品可透過大鼠血乳屏障進入乳汁。母體和子代發(fā)育的未見不良影響劑量為30mg/kg。致癌性：rasH2轉(zhuǎn)基因小鼠26周致癌性試驗中，連續(xù)6個月灌胃給予阿美替尼15、45、150mg/kg（血漿暴露量約為人推薦劑量組110mg時的0.7、2.4、8.8倍），150mg/kg組雄性動物和≥15mg/kg組雌性動物可見哈德氏腺腺瘤發(fā)生率增加，150mg/kg組雄性動物和≥45mg/kg組雌性動物可見肺臟和支氣管的細(xì)支氣管肺泡腺瘤/微小腺瘤發(fā)生率增加，以及150mg/kg組雌性動物可見脾臟血管肉瘤發(fā)生率增加。

貯藏

密封，在30℃以下保存。

包裝

聚氯乙烯固體藥用硬片和藥用鋁箔包裝，加藥用固體紙袋裝硅膠干燥劑，外套聚酯/鋁/聚乙烯藥用復(fù)合膜袋； 7片/板×1板/袋×1袋/盒、7片/板×1板/袋×2袋/盒、10片/板×1板/袋×1袋/盒、10片/板×1板/袋×2袋/盒、10片/板×1板/袋×3袋/盒。

有效期

36個月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBH00752020

批準(zhǔn)文號

國藥準(zhǔn)字H20200004

上市許可持有人

名稱：江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司 注冊地址：江蘇省連云港經(jīng)濟技術(shù)開發(fā)區(qū)

生產(chǎn)企業(yè)

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